Los Macrólidos, una alternativa de consideración en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Los macrólidos son una compleja y amplia familia de compuestos, en su mayoría con efecto antibiótico, descubiertos a mediados del siglo pasado. Se caracterizan por la presencia de un anillo lactónico (como se muestra en la imágen 1) y un grupo amino en al menos uno de los azúcares de su estructura.

Imagen 1: anillo lactónico de dos macrólidos.

En los últimos años cada vez existen más estudios que revelan sus propiedades inmunomoduladoras y anti-inflamatorias en personas de cualquier edad. La efectividad de los macrólidos como agentes inmunomoduladores parece estar limitada sólo para los miembros del grupo lactona 14 y 15, como la eritromicina, claritromicina y azitromicina.  Estas drogas han demostrado mejorar la función pulmonar y disminuir la morbi-mortalidad de pacientes con problemas pulmonares. Luego de más de 50 años desde las primeras observaciones, se plantea su utilidad como modulador de la respuesta inflamatoria en diversas condiciones respiratorias crónicas específicas, incluyendo la fibrosis pulmonar idiopática.

Numerosos estudios han proporcionado interesantes hipótesis para tratar de explicar el efecto inmunomodulador que exhiben los macrólidos en diversas condiciones respiratorias probablemente no existe un único mecanismo ya que estas drogas actúan a lo largo de toda la cascada inflamatoria in vitro e in vivo. A continuación se explican dos de las propiedades más importantes de los macrólidos.

1- Modulación de la inflamación: Los macrólidos inhiben la producción y secreción de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y TNFa) tanto en modelos in vitro como en muestras de sangre y lavado broncoalveolar. En general, los macrólidos inhiben la expresión de la enzima oxido nítrico sintetasa inducible disminuyendo la formación de anión superóxido y de radicales libres, lo que juega un importante rol en condiciones pulmonares crónicas con predominio del componente oxidativo como la fibrosis pulmonar.

2- Efecto quimiotáctico en los neutrófilos: Diversos estudios han mostrado una disminución de la migración y actividad quimiotáctica de los neutrófilos luego de la exposición con macrólidos, ya que inhiben la formación de citoquinas, leucotrieno B4 y otras macromoléculas necesarias para la adhesión y recorrido de estas células.

Relación con la Fibrosis Pulmonar:  Los macrólidos son eficaces en reducir la  inflamación eosinofílica mediante la inhibición de mediadores inflamatorios como IL-5, IL-12 y de los niveles de neutrófilos e IL-8 liberada por los eosinófilos. Además se han mostrado eficaces en la inhibición de la proliferación de linfocitos, disminución de la acumulación de neutrófilos, moco o contracción del músculo liso, por su acción directa (inhibitoria) sobre el factor NF-Kb o por la disminución de la apoptosis de los eosinófilos inducida. Por otra parte han mostrado capacidad para disminuír la expresión de endotelina-1 (ET1), una molécula altamente implicada en el procesos fibrótico, controlando la deposición de colágeno y manteniendo la estructura pulmonar 

Macrólidos que han demostrado efectos antifibróticos:

Azitromicina: (estudio)

Eritromicina: (estudio)

Claritromicina y Roxitromicina: (estudio)
Rapamicina: (estudio)
Everolimus: (estudio)
Tracolimus: (estudio)

En conclusión, la mayoría de publicaciones acerca del uso de macrólidos se ha asociado con un incremento de la sobrevida y mejora de la función pulmonar. Existe mucha evidencia in vitro e in vivo que soporta el efecto inmunomodulador de los macrólidos; sin embargo, se requieren más estudios para determinar la dosis, el tiempo de administración y las posibles consecuencias de su empleo prolongado, basado en las propiedades anti-inflamatorias y antifibrótica.

Fuente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11
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La Tretinoína atenúa el avance de fibrosis pulmonar en modelos de laboratorio

Un estudio publicado en enero de este año parece demostrar que el ácido transretinoico (tretinoína) mejora de manera significativa el avance de la fibrosis pulmonar en modelos murinos inducida por bleomicina. En el estudio se demostró cuantitativamente una disminución de los niveles de las interleuquinas IL-17A e IL-6, así como una menor expresión del factor TGF-Beta1, altamente relacionados con el proceso fibrótico e inflamatorio de la enfermedad, sugiriendo que este medicamento podría ser una alternativa al tratamiento de la fibrosis.

Presentación comercial de la tretinoína oral.

Los ácido transretinoico son fármacos comúnmente utilizados en quimioterapia como medicamentos anticanceroso debido a su efecto citotóxico. Los ácido transretinoico se clasifica como "retinoides" y son generalmente denominados con el nombre genérico de ATRA.

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Melatonina demuestra posible efecto antifibrótico en pruebas de laboratorio.

Un estudio realizado por la Kyung Hee University de Seul demostró que la administración de melatonina en cultivo de fibroblastos pulmonares humanos fue capaz de inhibir la produccion de interleuquina (IL)-8, altamente relacionada en el proceso fibrótico por su efecto quimiotáctico sobre los leucocitos y células fibrosantes, sugiriendo un posible uso de este compuesto en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Una presentación comercial de la melatonina.

La melatonina es una hormona que se encuentra en forma natural en el cuerpo. La melatonina que se usa como medicamento generalmente es sintetizada en el laboratorio y se encuentra disponible generalmente en forma de tabletas y es usada con mayor frecuencia para el tratamiento de la incapacidad para conciliar el sueño (insomnio), para el síndrome de la fase retrasada de sueño (DSRS) y para el insomnio asociado con el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH).

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Efecto del Resveratrol en el tratamiento de la fibrosis pulmonar

Si bien se conoce desde hace algún tiempo los efectos antifibróticos de Resveratrol a cualquier nivel (estudio 1, 2, 3, 4, 5 , 6), un reciente estudio realizado por la Universidad de Catania parece confirmar su eficacia en el tratamiento de la fibrosis pulmonar en cultivos celulares de fibroblastos y miofibroblastos.

En el estudio se demostró que el compuesto Resveratrol fue capaz de inhibir los niveles de TGF-beta1 y SMA-alfa, así como la deposición de colágeno, mediante la regulación de la señal de expresión de las quinasas (ERK1/2) y serina/treonina quinasas, sugiriendo una inhibición de las vías típicas del proceso fibrótico característico.

El Resveratrol es una fitoalexina cuya produccion ya ha sido sintetizada en laboratorio. Es actualmente un tema de numerosos estudios sobre sus efectos en animales y seres humanos. En experimentos con ratas y ratones se han reportado efectos beneficiosos anticancerígenos, antiinflamatorios, baja del azúcar en la sangre y otros beneficios cardiovasculares. La mayor parte de estos resultados aún no se han replicado en los seres humanos.
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