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viernes, 25 de noviembre de 2011

LISTA DE FÁRMACOS

A continuación se muestra una lista de gran parte de los fármacos de venta al público o de uso intrahospitalario, que han demostrado alguna capacidad para aminorar el avance de la fibrosis pulmonar en pruebas de laboratorio.


Última actualización: 09/09/2013
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Tropisetron: Un estudio publicado en 2013 en la revista Arthristis & Rheumatism por la universidad de Münster en Alemania evalúa el uso de la droga Tropisetron como tratamiento en la fibrosis mediante un modelo in vitro de fibroblastos humanos y un modelo murino con fibrosis inducida por bleomicina. Los resultados mostraron que Tropisetron redujo de manera directa la síntesis de colágeno en el modelo de fibroblastos humanos y el mismo efecto fue observado en el modelo murino.

Sorafenib: Una investigación publicada en Cell Death & Disease muestra los resultados de ensayar el uso de Sorafenib en modelos murinos con fibrosis pulmonar inducida mediante bleomicina. Los resultados mostraron que que la droga no solo inhibió casi por completo el factor TGF-beta1 sino que además redujo de manera simultánea la proliferación y síntesis de colágeno en fibroblastos bloqueando la transición epitelial-mesenquimal.

Irbesartán: La división de medicina respiratoria de la universidad de Niigata en japón realizó ensayos sobre el medicamento Irbesartan. Los resultados mostraron que el medicamento atenuó de manera significativa el desarrollo de la enfermedad mediante la inhibición de la expresión del factor TGF-beta1 y MCP-1, convirtiéndose en una alternativa de consideración en el tratamiento de la enfermedad.

Rupatadina: En 2013 Molecular Immunology and Pharmacology Group publicó los resultados del estudio del uso de Rupatadina en modelos murinos con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y silicosis. Los resultados mostraron que Rupatadina  redujo notablemente el nivel de inflamación, deposición de colágeno e inhibió el cambio en el epitelio-mesenquimal así como la presencia de infiltrados celulares y células proinflamatorias. Comparativamente los resultados se muestran superiores a los de pirfenidona.

Sulindac: fue evaluada por el departamento de toxicología de la Jai Research Fundation para probar su implicación en el desarrollo de la fibrosis pulmonar. Los resultados mostraron que los modelos tratados con Sulindac presentaron una reducción significativa en la deposición de colágeno mediante la observación histológica y una normalización en los niveles de antioxidantes y factor de necrosis tumoral alfa.

Placlitaxel:  Un estudio llevado a cabo por el departamento de medicina de clínica de la Universidad de Binzhou publicado en agosto de 2013 evaluó el efecto del compuesto Paclitaxel sobre modelos murinos de fibrosis pulmonar inducida. En el estudio se evaluaron dosis de 0,6 mg/kg de peso en modelos con FP inducida por bleomicina. Los resultados mostraron que los individuos tratados con la droga mostraron una reducción de la inflamación y la deposición de colágeno con respecto a los modelos no tratados.

Dexpantenol: Un estudio publicado en agosto de 2013 por el departamento de medicina pulmonar de la Universidad de Inonu demostró que el dexpantenol disminuye la inflamación y la deposición de colágeno, así como una reducción de los niveles de malondialdehído, superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa en modelos murinos con fibrosis pulmonar inducida
 
Gefitinib: De un estudio llevado a cabo en noviembre de 2012 se obtuvieron resultados divergentes, ya que si bien la droga fue capaz de reducir la fibrosis pulmonar inhibiendo la deposición de colágeno observada en la histología de las muestras, también se observó un aumento de la infiltración de células y citoquinas pro-inflamatorias (IL-6 e IL-1beta), por lo que se requieren estudios más específicos para evaluar su posible uso en la FPI.

DHEA: Los resultados de un estudio mostraron que los pacientes con FPI mostraron niveles plasmáticos significativamente menores de la hormona dehidroepiandrosterona (DHEA) con respecto a los registrados en el grupo control. Según los autores, los niveles altos de DHEA del grupo control explicaría la mayor concentración de proteínas proapoptóticas y el bajo niveles de proteínas antiapoptóticas, así como una disminición significativa de los niveles de TGF-beta con respecto al grupo con FPI.

Ciprofloxacina: Un estudio llevado a cabo por la Universidad de Boston en Estados Unidos demostró que la ciprofloxcina redujo de manera significativa los niveles de producción de colágeno tipo I, factor de crecimiento de tejido conectivo (CCN2) y DNA-metiltransferasa 1 (Dnmt1), concluyendo que la administración de ciprofloxacina podría ser un medicamento a tomar en cuenta en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, dermal y pacientes con esclerodermia.

Bromuro de aclidinio: Los resultados de un estudio mostraron que los cultivos de fibroblastos con fibrosis inducida que son sometidos a este medicamento presentaron una reducción en la producción de colágeno tipo I, disminución en las concentraciones del alfa-actina, aumento en los niveles de cAMP y una disminución en la fosforilación de la  ERK1/2, en comparación con los cultivos no tratados, inhibiendo la remodelación pulmonar típicamente observada en la fibrosis de manera significativa.

Telmisartán: Los resultados de un estudio sugieren que Telmisartán muestra una atenuación significativa de los niveles de TGF-β1 al observarse una inhibición en la transformación del tejido epitelial en mesenquimal que ocurre típicamente en la células epiteliales tubulares renales utilizadas en el estudio al someterlas a estrés

Ácido alfa lipoico: Los resultados de un estudio mostraron que tanto ácido lipoico como la oxitiazolidina fueron capaces de inhibir los factores asociados a la remodelación pulmonar, una característica comúnmente presente en enfermedades pulmonares incluyendo la fibrosis. Observaron una disminución significativa de los niveles de TGF-beta1,  NF-κB, Nrf2, 3-kinasa fosfonisitida atenuando la remodelación en el modelo evaluado.

Fasudil: Según algunos estudios realizados sobre murinos con fibrosis inducida por bleomicina esta droga fue capaz de reducir de manera significativa el contenido de hidroxiprolina y el número de células inflamatorias obtenidas del lavado broncoalveolar. De igual manera obtuvieron una disminución en la producción de la citoquina TGF-beta1, del factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) así como del factor alfa-SMA y PAI-1, concluyendo que la droga tiene potencial terapéutico considerable para la FPI.

Octreotida: Es un inhibidor comercial de la hormona GH y del factor IGF-I, que ha mostrado en algunos estudios una significativa capacidad para disminuir el avance de la fibrosis pulmonar idiopática en pacientes que han sido tratados con dicha droga. La investigación fue llevada a cabo por el Centre de Compétence des Maladies Pulmonaires Rares del hospital Bichat en Francia. Octreatide es comercializado por multiples marcas farmacéuticas bajo diferentes nombres comerciales.

Ulinastatina:  En un estudio realizado en murinos con afecciones pulmonares inducida por gases se encontró que la droga fue capaz de disminuir el avance de la fibrosis pulmonar a través de las inhibición de la hidroxiprolina y la acumulación de colágeno I y III, concluyendo que la droga sería un posible complemento  a tener en cuenta para el tratamiento de distintas afecciones pulmonares.

Haloperidol: Un estudio llevado a cabo por el instituto de farmacología de la academia rusa de ciencias médicas en abril de 2012 evaluó la efectividad de Haloperidol en un modelo de fibrosis pulmonar murino inducido por bleomicina, encontrándose una disminución del tejido conectivo y reducción de la inflamación en la evaluación.

FG-3019: Anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para uso en pacientes con fibrosis pulmonar y desarrollado para actuar sobre el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF), una molécula que suele aparecer aumentada en diferentes patologías asociadas a varios tipos de fibrosis, incluida la fibrosis pulmonar.


Tranilast: Un estudio  reciente realizado en junio de 2012, basado en un modelo de fibrosis inducida por bleomicina, demostró que la droga Tranilast redujo la acumulación de colágeno en un 59% y la inflamación en un 32%.


Fenofibrato / Rosiglitazona: Un estudio publicado el 30 de mayo de 2012 por el European Journal of Pharmacology demuestra que Fenofibrato y Rosiglitazona, dos antagonistas del receptor de proliferación de peroxisoma, fueron capaces de reducir el avance de la fibrosis pulmonar inducida en modelos de laboratorio por bleomicina.


Alfa-Tocoferol: El Alfa-Tocoferol, mejor conocido como "Vitamina E", son una serie de compuestos isoméricos liposolubles que se conocen tienen capacidad antioxidante, previniendo la peroxidación de los lípidos a nivel fisiológico. Durante los últimos 5 años se han realizado una serie de estudios, encontrándose que la vitamina E muestra cierta capacidad para inhibir una serie de citoquinas análogas al desarrollo y avance de la fibrosis pulmonar. (Fuentes 123, 456)


Carvedilol: Un estudio publicado el 18 de abril de 2012 parece demostrar que el Carvedilol, un beta bloqueante no selectivo usado comúnmente en el tratamiento de afecciones cardíacas, muestra efectos antifibróticos significativos en pruebas de modelos murinos con fibrosis inducida mediante tetracloruro de carbono.


Coenzima Q10: Algunos estudios realizados sobre la ubiquinona (CoQ10) sugieren que el compuesto es capaz de inhibir en altas dosis los niveles del factor de transformación crecimiento Beta (TGF-Beta) mediante la sobreexpresión de la vía antioxidante Nrf2/ARE, disminuyendo en consecuencia el avance de la fibrosis.


Dabigatran: (precaución) Un estudio realizado sobre el compuesto dabigatran ( un anticoagulante oral a la venta bajo el nombre comercial de Padraxa) parece demostrar una clara efectividad contra en el avance de la fibrosis mediante la disminución de los niveles de TGF-beta1.


Pentoxifilina: Algunos estudios en modelos animales sugieren que la pentoxifilina posee efectos antiinflamatorios y antifibróticos, por lo que puede ser una alternativa a tomar en consideración en el tratamiento de la FPI.


Candesartan: Un estudio realizado sobre tejido vivo in vitro con fibrosis inducida demostró que el candesartan (inhibidor de la angiotensina II) fue capaz de inhibir el avance de la fibrosis de manera significativa.


Azitromicina: Un estudio en modelos murinos parece demostrar que la azitromicina posee efectos antiinflamatorios y antifibróticos, por lo que podría ser una alternativa en el tratamiento de la FPI.


Doxiciclina: Un estudio llevado a cabo en al año 2011, sobre el efecto de la doxiciclina en el avance de la fibrosis pulmonar, confirma los análisis experimentales realizados con anterioridad sobre esta droga (estudio1estudio2), que indican el efecto antifibrótico de este antibiótico al ser aplicados en ratones con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.


Pioglitazone: Comercializado con los nombres de Actos, Glustin y Zactos, es una medicamento usualmente administrado en pacientes hiperglicémicos. Un reciente estudio ha demostrado que la droga es capaz de mejorar la función pulmonar en pacientes con lesiones gracias a su efecto inmunomodulador sobre los neutrófilos.


Pranlukast: Fármaco que inhibe los niveles de leucotrienos en el cuerpo, moléculas que según estudios recientes estimulan la producción de fibroblastos implicados en el proceso fibrótico pulmonar. Un estudio llevado a cabo en febrero de 2012 sobre modelos murinos con fibrosis pulmonar inducida demostró que el fármaco fue capaz de atenuar el avance de la fibrosis de manera significativa.

Claritromicina: Con efectos similares a la Doxiciclina y probado principalmente en el tratamiento de la fibrosis quística, la claritromicina muestra efectos antiinflamatorios y antifibróticos en pruebas de laboratorio que sugieren su empleo como posible tratamiento en la FPI. (estudio)


Melatonina: Un estudio realizado por la Kyung Hee University de Seul demostró que la administración de melatonina en cultivo de fibroblastos pulmonares humanos fue capaz de inhibir la produccion de interleuquina (IL)-8, altamente relacionada en el proceso fibrótico por su efecto quimiotáctico sobre los leucocitos y células fibrosantes, sugiriendo un posible uso de este compuesto en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Rapamune: Rapamune, un inmunosupresor comercializado por Pfizer, también denominado Sirolimus, ha demostrado en un estudio en ratones con fibrosis pulmonar inducida con bleomicina actividad antifibrótica.


Tacrolimus: Un estudio realizado por la  Kumamoto University demostró que el inmunosupresor  tacrolimus presenta una significativa actividad antifibrótica, siendo una alternativa a tomar en cuenta en el tratamiento de la FPI.

Pirfenidona: Hasta la fecha el único fármaco diseñado específicamente para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (estudio), inhibe fuertemente el factor TGF-B (que promueve la produccion de fibroblastos y por ende de la fibrosis), haciendo que la enfermedad se estabilice. Está aprobado en Japón (a la venta como Pirespa), Europa (Esbriet) y la India (pirfenex). 


Everolimus: Un estudio en modelos murinos parece demostrar que el everolimus posee efectos antiinflamatorios y antifibróticos, por lo que podría ser una alternativa en el tratamiento de la FPI

Resveratrol: Si bien se conoce desde hace algún tiempo, los efectos antifibróticos de Resveratrol a cualquier nivel (estudio 12, 3, 4, 5 un estudio realizado por la Universidad de Catania parece confirmar su eficacia en el tratamiento de la fibrosis en cultivos celulares de fibroblastos y miofibroblastos.

Losartan: Medicamento usado para disminuir la tensión arterial mediante el bloqueo de la Angiotensina II, que sin embargo ha demostrado capacidad antifibrótica en pruebas de laboratorio inhibiendo los nieveles de TGF-beta1 (estudio 1, 2, 3, 4)



TretinoínaUn estudio publicado en enero de este año parece demostrar que el ácido transretinoico (tretinoína) parece atenuar de manera significativa el avance de la fibrosis pulmonar en modelos murinos inducida por bleomicina. en el estudio se demostró cuantitativamente una disminución de los niveles de interleuquina IL-17A e IL6, así como una menor expresión del factor TGF-Beta1, sugiriendo que este medicamento podría ser una alternativa al tratamiento de la fibrosis.


N-acetilcisteína:  Un estudio publicado en The new england journal of medicine sugiere que la administración de altas dosis de N-acetilcisteína (1800 mg por día) permite mejorar la capacidad pulmonar en pacientes con FPI, reduciendo el estrés oxidativo celular exacerbado típicamente observado en la fibrosis. 


Eritromicina: Un estudio demostró que la eritromicina es capaz de atenuar el proceso fibrótico en modelos de laboratorio con fibrosis pulmonar inducida, sugieriendo que la eritromicina puede ser una alternativa de consideración en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Bosentan:  Medicamento de uso restringido y utilizado clínicamente para la hipertensión pulmonar. Estudios han demostrado que el Bosetan es capaz de bloquear la Endotelina-I (ETI), un péptido que promueve la proliferación de fibroblastos (células implicadas en la fibrosis), mejorando la condición pulmonar en muchos casos. (estudio)

Colchicina: Se suele usar cuando el paciente no tolera correctamente el clásico tratamiento de Prednisona/azatioprina. Tiene los mismos efectos que la prednisona, pero mucho mejor tolerado y con efectos a largo plazo menos dañinos. (estudio, estudio 2)

Taurina/Niacina: Parece tener efectos antifibróticos al bloquear la sobreexpresión de TGF-β. La TGF es una citoquina que promueve la formación de fibroblastos (celulas que producen fibrosis). Taurina y Niacina son suplementos orales, por lo que no requiere receta específica para su uso. (estudio 1, estudio 2)


Atorvastatina: (precaución) Un reciente estudio sobre el papel de la Atorvastatina en el tratamiento de la fibrosis pulmonar parece demostrar que el medicamento tiene un efecto antifibrótico. La Atorvastatina se comercializa tanto de forma genérica como registrada. 

Lovastatina: (precaución) Es una estatina de venta al público, normalmente usada para disminuír el colesterol, pero que sin embargo se ha encontrado que favorece el proceso apoptótico (muerte) de los fibroblastos (células que producen la fibrosis en el pulmón). (estudio)


Sindenafil: Un estudio sobre este medicamento sugiere que la terapia con sildenafil, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5 que se usa clínicamente en el tratamiento de la disfunción eréctil, puede disminuir la resistencia vascular pulmonar en personas con fibrosis pulmonar y mejorar el estado funcional. 


Relaxina: Un estudio  llevado en conjunto por la Universidad de Alabama en USA y la Universidad de Melbourne en Australia, parece demostrar que  la hormona Relaxina en murinos con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina reduce el avance de la enfermedad en comparación con los modelos sin presencia de la hormona


Halofuginona: La halofuginona aprobada por la FDA en 2010 para el tratamiento de la escleroderma, ha demostrado en estudios recientes cierta capacidad para inhibir los niveles de TGF-beta,  una molécula altamente implicada en el avance de los distintos tipos de fibrosis.


Sivelestat: Un inhibidor de la proteína neutrófilo-elastasa denominada Sivelestat fue capaz de aminorar de manera significativa el avance de la fibrosis pulmonar inducida en modelos murinos mediante bleomicina según un estudio llevado a cabo en la Universida de Dokkyo en Japón en marzo de 2012.

Roflumilast & Indicaterol: Un estudio publicado el 27 de marzo de 2012 señala que la administración conjunta del medicamento Roflumilast en conjunto con Indacaterol mostró una efectividad significativa en la modulación de la función de los fibroblastos / miofibroblastos y en la inhibición de los mediadores profibróticos en cultivos ex-vivo humanos.

Superóxido dismutasa (S.O.D): Según un estudio publicado el 29 de marzo de 2012 y llevado a cabo por  la Universidad de Keio, en Japón, la administración de la enzima S.O.D (superóxido dismutasa) en modelos murinos con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina mantuvo una función pulmonar superior a la medida de los modelos con Pirfenidona.

Infliximab: (precaución) Inhibidor potente del TNF-alfa, algunos estudios sugieren que es capaz de estabilizar el avance de la fibrosis pulmonar en modelos de laboratorio. Sin embargo otros estudios han mostrado efectos contraproducentes.

Naproxeno: Este compuesto ha sido puesto a prueba en un estudio llevado a cabo este año (2012) en modelos de laboratorio con fibrosis pulmonar inducida en comparación con una droga experimental (NCX 466).  Los resultados histológicos mostraron que Naproxeno fue capaz de reducir la deposición de colágeno a lo largo del tiempo y reducir notablemente la inflamación

Corticoides: (precauciónSuelen ser clásicamente recomendados en el tratamiento de esta enfermedad. Logran reducir la inflamación y por ende el dolor y malestar, pero no evitan el proceso fibrótico del pulmón ni se han mostrado eficaces en el tratamiento de la FPI, por lo que no suelen ser efectivos para alargar mejorar el pronóstico a largo plazo del enfermo, e incluso podrían tener efectos contraproducentes. Los más comunes son:


Prednisona
Deflazacort
Prednisolona
Metilprednisolona
Triamcinolona
Parametasona
Fludrocortisona
Betametasona

Citotóxicos: (precaución) Son clásicamente recomendados en el tratamientos de la enfermedad (en especial aziatioprina). Son inmunosupresores que provocan la muerte celular "selectiva" de celulas inflamatorias, evitando así el proceso inflamatorio y de rechazo, sin embargo no se han mostrado efectivos en el tratamiento de la FPI e incluso podrían tener efectos contraproducentes. Los más comunes son:


Azatioprina
ciclofosfamida
clorambucil
metotrexate

Inhibidores Tirosina Quinasa: Son la última línea de desarrollo en el tratamiento de la fibrosis pulmonar. En la siguiente table se resume los que se encuentran disponibles en el mercado y los que están en estudio:

De origen vegetal:


Silibinin: El compuesto Silibinin, una mezcla de dos diastereoisómeros y también conocido como silybin o silymarin, fue motivo de estudio en una investigación publicada este año en la revista food and chemical toxicology, evaluando su papel en modelos de fibrosis in vivo mediante el uso de bioluminiscencia.

Cordyceps sinensis: Un estudio realizado en ratones con fibrosis pulmonar inducida con bleomicina, parece demostrar la capacidad antifibrótica de la planta Cordyceps Sinensis en combinación con un glucocorticoesteroide antiinflamatorio.

Polifenol curcumina: Un estudio sobre el polifenol curcumina (denominado también "amarillo #3" o simplemente "curcumina"),  llevado a cabo sobre ratones con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, demostró que existe una mejoría en el avance del proceso fibrótico en murinos.

Ácidos boswellicos: Un estudio relizado por el National Centre for Radiation Research and Technology del Cairo, sobre los Triterpenos pentacíclicos boswellicos (también denominados ácidos Boswellicos) parece demostrar su efectividad contra la fibrosis pulmonar. 

Andrographis: Un estudio realizado por el  Hospital of Luzhou Medical College en china demostró según sus datos una mejora en la fibrosis pulmonar en ratones inducida por bleomicina, mediante el uso de la droga andrographolide, un diterpeno labdano obtenido de la especie arbórea Andrographis paniculata.


Acido salviánico B: Un estudio llevado a cabo por el Jinan University demostró que en el ácido salvianico B, un compuesto extraído de la especie de planta Salvia miltiorrhiza, fue capaz de inhibir la proliferación de células MRC-5 bajo un medio de inducción por TGF-beta1. resultados que implicarían un posible uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.


Panax notoginseng:  Un estudio de 2011 intentó demostrar la efectividad de la Panax notoginseng como antifibrótico en modelos de ratones con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Los resultados mostraron una disminución de los niveles de citoquinas IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF-alfa).


Ginkgo biloba: En este estudio se evaluó  el efecto de la especie Ginkgo Biloba como antifibrótico en modelos murinos con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Los resultados mostraron que el Ginkgo presenta efecto antifibrótico y es suplemento a tener en cuenta en el tratamiento de la enfermedad.


Safflor Yellow: Otro estudio realizado en Asia prueba el efecto del Safflor yellow, una quinocalcona c-glicósido, extraída de la planta Carthamus tinctorius sobre ratones con fibrosis inducida por bleomicina. El estudio demostró que el compuesto fue capaz de disminuir los niveles de TGF-beta1 y la actina SMA-alfa en aquellos grupos que fueron tratados con el extracto, determinando que el compuesto tiene un efecto antifibrótico.


Danggui-Buxue-Tang: Un estudio de junio de 2011 intentó demostrar el efecto del extracto Danggui-Buxue-Tang ó DBT (una mezcla compuesta por la raíces de las especies Angelicae Sinensis y  Radix Astragali  en ratones con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Los resultados parecen sugerir cierto afecto antifibrótico.


Aceite esencial de citrus reticulata: Un estudio llevado a cabo en febrero del 2012 parece demostrar que la administración de aceite esencial de citrus reticulata en modelos murinos de fibrosis pulmonar inducida fue capaz de inhibir el avance de la enfermedad en comparación con aquellos que no recibieron la dosis del aceite, confirmando un estudio previo llevado a cabo en 2009 y sugiriendo que el aceite podría ser una opción complementaria en el tratamiento de la enfermedad.


Sulforafano: Un reciente estudio realizado en octubre de 2011 demuestra que el compuesto sulforafano, un compuesto orgánico sulfurado (mas información aquí y aquí) es capaz de inhibir los niveles de TGF-beta en modelos de laboratorios, sugiriendo que puede ser una alternativa como tratamiento para la FPI.


Oleuropeina: Un reciente estudio realizado en diciembre de 2011 parece demostrar que la Oleuropeina, un glucósido secoiridoide presente en las aceitunas y aceite de oliva, fue capaz de mostrar efectos antifibróticos, antiinflamatorio y antioxidante en modelos de laboratorio.


Naringenina: Es un flavonoide presente en los cítricos, que es capaz de reducir según un estudio reciente, los niveles de TGF-beta1, sugiriendo que podría ser un complemento natural en el tratamiento de la FPI.


Oximatrin: Un estudio realizado este año (link) parece demostrar que el compuesto Oximatrin fue capaz de disminuir el avance de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en modelos murinos. En el estudio encontraron una disminución significativa de los niveles de TGF-beta1, TNF-alfa y la interleuquina IL-6, todas con gran implicación en el avance de la fibrosis.

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