S.O.D (superóxido dismutasa) obtiene resultados superiores a Pirfenidona en mediciones de función respiratoria.

Según un estudio publicado el 29 de marzo de 2012 y llevado a cabo por la facultad de farmacia de la Universidad de Keio, en Japón, la administración de la enzima S.O.D (superóxido dismutasa) en modelos murinos con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina mantuvo una función pulmonar superior a la encontrada en modelos con Pirfenidona como tratamiento.

Una presentación comercial del S.O.D

Si bien se conoce desde hace algún tiempo que la S.O.D es capaz de intervenir en los factores que afectan la progresión de la enfermedad, como los niveles de TGF-beta1 (estudio), esta es la primera vez que se realiza una comparación midiendo los niveles de FVC (capacidad vital forzada), corroborando que la administración de superóxido dismutasa sería un complemento a tener en cuenta en los tratamiento clásicos y más recientes para fibrosis pulmonar.

La enzima se comercializa bajo varias marcas y generalmente bajo el nombre abreviado de SOD. Si bien se requieren estudios más estrictos  (aleatoriedad, doble ciego, placebo) para confirmar su verdadera importancia en el tratamiento de la FPI, los resultados hasta la fecha son esperanzadores.

Fuentes 1, 2, 3
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Roflumilast en combinación con antagonistas del receptor adrenergico Beta-2 muestra efectos antifibróticos.

Un estudio publicado el 27 de marzo de 2012 señala que la administración conjunta del medicamento Roflumilast en conjunto con un antagonista del recetor beta-2 adrenérgico (Indacaterol en este caso), mostró una efectividad significativa en la modulación de la función de los fibroblastos / miofibroblastos y en la inhibición de los mediadores profibróticos en cultivos ex-vivo humanos.

Daxas: una presentación comercial de Roflumilast

En el estudio se encontró una disminución notable del TGF-beta1, Endotelina-1 (ET-1), factor de crecimiento de tejido conectivo CTGF), Alfa-actina, fibronectina (FN) y TNF-alfa, todas moléculas mediadoras del proceso fibrótico e inflamatorio presentes en la fibrosis pulmonar. Aunque cada medicamento por separado no mostró una efectividad importante, la administración conjunta se mostró superior a gran parte de los fármacos con propiedades antifibróticas probados hasta la fecha.

El Roflumilast es una droga de venta al público bajo los nombres comerciales de Daxas y Dalisrep, mientras que existen una gran variedad de antagonistas del receptor beta-2 adrenérgicos en el mercado, tales como Symbicort, Foradil, Onbrez, Severent, Alupent, Ventolin, Xopenex, Brycanil, Maxair entre otros.

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Nuevas estrategias farmacológicas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Antecedentes

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la más frecuente de un grupo de afecciones denominadas "Enfermedades Pulmonares Intersticiales Difusas (EPID)" , su origen es desconocido y dentro del grupo de las EPID es la de peor pronóstico. 

Por todos los trabajos de investigación realizados hasta la fecha se conoce que una de las características principales de la fibrosis pulmonar (y de cualquier tipo de fibrosis) es la presencia de una gran cantidad de células denominadas fibroblastos en el área afectada, cuya acumulación anormal deriva en una gran presencia colágeno en la matriz extracelular. Estos fibroblastos, distribuidos ampliamente en todo el tejido pulmonar, se comportan como pequeñas áreas cicatrizadas, dónde proliferan y acumulan colágeno, formando un tejido conectivo que termina impidiendo el funcionamiento adecuado de los alvéolos. 

Desencadenantes de la FPI

Se puede afirmar con cierta precisión que existen cuatro factores claves implicados en el desarrollo de la FPI en una persona:

1- Presencia abundante de Miofibroblastos

2- Presencia abundante de Fibroblastos

3- Desequilibrio entre metaloproteinasas (colagenasa y gelatinasas) y sus inhibidores

4- Estrés oxidativo del proceso fibrótico.

La presencia de fibroblastos en el pulmón no es un hecho aleatorio, están presentes debido a moléculas señalizadoras denominadas citoquinas, que permiten su migración al tejido pulmonar. Las citoquinas con mayor implicación en el desarrollo de la  FPI son:

1- Citoquina IL-1, IL-17, IL-8

2- Factor de crecimiento derivado de las plaquetas

3- Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α ) 

4- Factor beta de transformación del crecimiento (TGF-β ) 

Tratamientos de los factores desencadenantes de la FPI

Una estrategia de terapia adecuada para el tratamiento actual de la FPI debería estar enfocada en tratar cada uno de los factores desencadenantes antes mencionados. Los estudios más recientes nos muestran que muchos fármacos, aun y cuando no fueron concebidos para tratar específicamente la FPI, pueden actuar sobre cada uno de los factores que intervienen en el desarrollo de la FPI. Así por ejemplo Losartan o Candesartan han demostrado cierta capacidad para inhibir los niveles de TGF-beta, Doxiciclina muestra un gran capacidad para aminorar los niveles de metaloproteinasas, Pentoxifilina y Eritromicina por su parte son capaces de variar favorablemente los niveles de TNF-alfa, Tretinoína se muestra capaz de controlar los niveles de IL-17, mientras la N-acetilcisteína es capaz de controlar el estrés oxidativo presente en el proceso fibrótico. El componente inflamatorio de la enfermedad, sin ser una causa propia de la FPI, requiere un control adecuado para mejorar la calidad de vida del paciente, siendo esta vía tratable mediante el uso de los clásicos corticoesteroides y Colchicina.

Algunos compuestos, sin ser propiamente fármacos, también han demostrado ser capaces de intervenir en los factores desencadenantes de la FPI, siendo complementos a tomar en cuenta como coadyuvantes en los tratamientos recomendados. Resveratrol, por ejemplo, parece variar los niveles de TGF-beta hacia valores normales, Melatonina parece controlar los niveles de IL-8 y finalmente Taurina y Niacina muestran cierta capacidad para variar favorablemente los niveles de TNF-alfa.

Aunque no hemos mencionados todos los fármacos que han demostrado capacidad para intervenir en los factores desencadenantes del proceso fibrótico (lista), queda claro que existe una amplia gama de compuestos que, aunque no específicos para la FPI, si podrían tener una gran implicación en la mejora del pronóstico de los pacientes con esta afección, con la ventaja añadida además que estos compuestos ya han sido aprobados comercialmente para su consumo.

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Sivelestat disminuye el avance de la fibrosis en modelos de labotarorio.

Un inhibidor de la proteína neutrófilo-elastasa denominada Sivelestat fue capaz de aminorar de manera significativa el avance de la fibrosis pulmonar inducida en modelos murinos mediante bleomicina según un estudio llevado a cabo en la Universida de Dokkyo en Japón en marzo de 2012, confirmando los resultados de un análisis previo sobre la efectividad antifróbrítica de la droga.

Elaspol: una presentación comercial de Sivelestat

En el estudio se encontró que el medicamento redujo considerablemente los niveles de colágenos presente en las muestras histológicas así como el número de macrófagos, neutrófilos y linfocitos, también la forma activa del TGF-beta1 se encontró significativamente disminuida. Los niveles de RNAm para la expresión de TGF-beta sin embargo no presentaron apenas cambios, por lo que se cree que la inhibición del factor de crecimiento por parte de la droga debe realizarse a otro nivel aun sin dilucidar.

Estructura molecular de sivelestat

Existen presentaciones comerciales de Sivelestat de venta al público, aunque suele ser una droga de poco uso y de aplicación principalmente clínica.

Fuentes 1, 2
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Rol de la pentoxifilina en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

La Pentoxifilina es una droga comúnmente utilizada en el tratamiento de desórdenes circulatorios, gracias a su capacida de mejorar la perfusión sanguínea, actuando sobre la maleabilidad de la membrana plasmática de los glóbulos rojos. Sin embargo se conoce además que esta droga es un inhibidor fuerte del factor de necrosis tumoral y TGF-beta, ambas moléculas implicadas en la mediación del proceso de avance de la fibrosis pulmonar.

Una presentación comercial genérica de la pentoxifilina.

Aunque existen algunos estudios sobre su eficacia en el tratamiento de varios tipos de fibrosis, la mayoría de ellos no están enfocados a su evaluación a nivel pulmonar, sin embargo muchos de los resultados obtenidos hasta la fecha pueden ser correlacionados con la FPI, así en 1999 (estudio) se encontró que la droga era capaz de regular la producción de TGF-beta y la síntesis de colágeno en células del músculo liso. En el año 2000 (estudio) se demostró que la droga disminuyó la fibrosis renal en modelos de laboratorio. En 2002 (estudio) un estudio llegó a conclusiones similares usando células peritoneales. En 2003 (estudio) se demostró que la droga fue capaz de reducir notablemente la fibrosis hepática en modelos de esquistosomiasis por regulación de la TGF-beta. En 2006 (estudio) demostraron que la droga era capaz de inhibir los efectos fibróticos producto de la radiación comúnmente utilizada en el tratamiento del cáncer. En 2010 (estudio) se demostró que la droga fue capaz de inhibir la deposición de colágeno en células de la túnica albugínea.

Los primeros estudios de la droga a nivel pulmonar se remontan a 1997 (estudio) donde se demuestra cierta capacidad para inhibir la fibrogénesis a nivel pleural. En 2011 (estudio) se demostró que la administración concomitante de pentoxifilina con itraconazol redujo notablemente la fibrosis pulmonar en modelos de paracoccidioidomicosis.

Estructura molecular de la pentoxifilina.

En conclusión, los estudios preliminares parecen sugerir que la droga podría tener un efecto terapéutico elevado en personas con FPI, gracias a su capacidad para inhibir la inflamación por regulación de los valores de TNF-alfa y aminorar la deposición de colágeno por bloqueo de la señal del TGF-beta sobre los fibroblastos. Sin embargo, es necesarios más estudios específicos para evaluar con certeza los beneficios de su administración en pacientes con FPI.

Fuente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8
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Pranlukast muestra efectos positivos en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Pranlukast es un fármaco que inhibe los niveles de leucotrienos en el cuerpo, moléculas que según estudios recientes estimulan la producción de fibroblastos implicados en el proceso fibrótico pulmonar. Un estudio llevado a cabo en febrero de 2012 sobre modelos murinos con fibrosis pulmonar inducida demostró que el fármaco fue capaz de atenuar el avance de la fibrosis de manera significativa.

Los murinos fueron tratados de 2 a 10 semanas con dosis bajas diarias de la droga (30 mg/kg/día) y en comparación con los modelos sin tratamientos mostraron una progresión menor de la enfermedad y una disminución de los niveles de leucotrienos al hacer un estudio del lavado alveolar.

La droga no mostró cambios en los niveles moleculares de TGF-Beta ni TNF-Alfa, por lo que sugieren que la capacidad antifibrótica de la droga se realiza por una vía diferente a las estudiadas hasta ahora.

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La Halofuginona demuestra propiedades antifibróticas

La halofuginona aprobada por la FDA en 2010 inicialmente para el tratamiento de la escleroderma, ha demostrado en estudios recientes (0,1, 2, 3) una gran capacidad para inhibir los niveles de TGF-beta,  una molécula altamente implicada en el avance de los distintos tipos de fibrosis, disminuyendo los niveles de colágenos en el órgano afectado tanto en modelos murinos como en modelos celulares (ex-vivo).

Esta droga es un potente inhibidor de la expresión de colágeno tipo 1 y es comúnmente estudiada para el tratamiento de desórdenes autoinmunes. La halofuginona se vende en preparaciones magistrales farmaceúticas que deben ser recetadas, por lo que no existe un producto o nombre comercial específico para esta droga.
Fuente: 0, 1, 2, 3
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Oximatrin atenúa el avance de la fibrosis pulmonar en modelos experimentales.

Dos estudio realizado este año (1, 2) parece demostrar que el compuesto Oximatrin fue capaz de disminuir el avance de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en modelos murinos. En el estudio encontraron una disminución significativa de los niveles de TGF-beta1, TNF-alfa y la interleuquina IL-6, todas con gran implicación en el avance de la fibrosis.

La oximatrin es un compuesto extraído de  la especie Sophora flavescens, una variedad de planta con propiedades farmacológicas. Se distribuye en forma comúnmente en forma de comprimidos con varios nombres comerciales.

Fuente 1, 2
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